Konference om langtidsvirkende faktorkoncentrater

Den 23.-24. november 2013 deltog overlæge Jørn Dalsgaard Nielsen i en konference om langtidsvirkende faktorkoncentrater i Dublin. Her kan du læse hans referat af det lægelige udbytte fra konferencen.

Af overlæge Jørn Dalsgaard Nielsen

Ved konferencen havde man bedt en række ansete hæmofililæger give en opdatering på forskellige måder til at opnå længerevarende virkning af medicin til behandling af hæmofili. Indledningsvis blev genterapi og hæmning af blodets antikoagulerende faktorer kort omtalt, men man anså det ikke for sandsynligt, at disse metoder ville få væsentlig betydning for hæmofilibehandlingen de nærmeste år.
 
Derimod vil vi i løbet af få år se et stigende udbud af rekombinante koagulationsfaktorer, der er modificeret, så deres virkningstid forlænges. Således fortsætter udviklingen væk fra simpel tilførsel af naturlig koagulationsfaktor fremstillet af plasma til mere og mere sofistikerede former for designet medicin.
 
Der var generelt tiltro til, at det er muligt at opnå forlænget virkning af faktorkoncentrater, uden at der samtidig opstår utilsigtede bivirkninger, men introduktionen af de nye midler repræsenterer et paradigmeskift, som betyder, at man også efter markedsføring af faktorkoncentraterne bør følge patienterne nøje i såkaldte post-marketingsundersøgelser med henblik på observation af eventuelle sent optrædende bivirkninger.
 
Man kan forlænge virkningen af koagulationsfaktorer ved at sammenkoble dem med stoffer, som forsinker deres fjernelse fra blodet. Det kan enten være syntetiske stoffer som polyetylenglykol (PEG), eller man kan fusionere faktorerne med stoffer, som naturligt findes i blodet: albumin eller Fc-fragment af immunglobuliner.
 
PEG teknologi
Kobling af PEG til proteiner i injektionsmedicin har været anvendt siden 1977, hvor man lancerede PEGyleret albumin. I begyndelsen blev PEG koblet direkte til tilfældige steder på proteinerne (engelsk: ”random PEGylation”), men senere er man blevet i stand til at dirigere PEG til udvalgte steder i molekylerne. Novo Nordisk har udviklet PEGyleret faktor VIII og faktor IX, hvor PEG er knyttet til den del af molekylet, der fraspaltes, når faktoren aktiveres. Det er en elegant teknologi, men det er uvist, om det fører til målbare fordele frem for de PEGylerede faktorer fra Baxter og fra Bayer, hvor man har anvendt ”random PEGylation”.

De PEGylerede faktorkoncentrater indeholder så lidt PEG, at man anser det for usandsynligt, at PEG skulle medføre bivirkninger. Store mængder PEG kan bl.a. føre til forandringer i nyrerne, men forskere fra Bayer har vist, at det i dyreforsøg kræver PEG-koncentrationer over 1000 gange højere, end man opnår ved behandling med PEGylerede faktorkoncentrater. Man har dog ikke hidtil haft PEGylerede lægemidler til livslang anvendelse, og man kan derfor ikke udelukke, at mange års behandling med disse midler kan have utilsigtede virkninger.
 
Albumin og Fc-fragment fusionsteknologi
Albumin og immunglobuliner cirkulerer i væsentlig længere tid i blodet end andre proteiner. Immunglobuliner har en halveringstid på 3-4 uger, og halveringstiden for albumin er 19 dage. Halveringstiden er den tid, det tager for kroppen at eliminere halvdelen af en given mængde. 
Årsagen til, at albumin og immunglobuliner har betydelig længere halveringstid end andre proteiner, er, at disse to proteiner genbruges via en særlig mekanisme: optagelse i cellestrukturer, som kaldes endosomer (se figur 1).
 

 
Figur 1. Illustration af optagelse af immunglobuliner og albumin i endosomer, hvor de bindes til neonatal Fc-receptor (FcRn), som sørger for, at de returneres til plasma og ikke bliver nedbrudt i lysosomer.
 
I endosomerne bindes albumin og Fc-fragmentet af immunglobuliner til en receptor kaldet neonatal Fc-receptor (forkortes: FcRn). FcRn beskytter albumin og immunglobuliner mod nedbrydning og fører dem tilbage til blodet. FcRc blev oprindelig beskrevet som en receptor, der findes i moderkagen hos gravide kvinder og sørger for overførsel af antistoffer fra kvinden til fosteret, men FcRn er senere også påvist i andre organer.
 
Albumin og Fc-fragment af immunglobuliner kan sammenkobles med koagulationsfaktorer ved hjælp af en ”linker”, der sørger for fusionen (figur 2). Ved kobling af faktor VIII og IX til enten albumin eller Fc-fragment kan man opnå samme forlængelse af halveringstiden som med PEG.
 

 
Figur 2. Faktor IX koblet til albumin ved hjælp af en linker, som indeholder samme aminosyresekvens som i aktiveringspeptidet, således at albumin fraspaltes ved aktivering af faktor IX.
 
Langtidsvirkende faktor VIII og faktor IX koncentrater

Langtidsvirkende faktor IX koncentrater baseret på henholdsvis PEG teknologi, albumin-fusion og Fc-fusion er under klinisk afprøvning, og Fc-fusions-FIX forventes godkendt til markedsføring i USA næste år. Alle metoderne rapporteres at kunne føre til en forlængelse af halveringstiden til omkring 100 timer, dvs. 4-5 gange længere end de normale 20-24 timer.

Når de samme teknologier anvendes til fremstilling af langtidsvirkende faktor VIII koncentrater, opnår man kun ca. 50 % forlængelse af halveringstiden for faktor VIII, dvs. forlængelse fra omkring 12 timer til ca. 18 timer. Grunden til, at halveringstiden for faktor VIII kun forlænges til ca. 18 timer, er, at faktor VIII i blodet er bundet til von Willebrand faktor, som har en halveringstid på netop 18 timer. Yderligere forlængelse af virkningstiden for faktor VIII synes således kun at kunne opnås ved samtidig behandling med von Willebrand faktor, der er modificeret med PEG- eller fusionsteknologi. Der er fremstillet langtidsvirkende von Willebrand faktor, som i øjeblikket undersøges i dyreforsøg.
 
Perspektiver
Med længere halveringstid af faktorkoncentraterne kan man enten stile efter længere intervaller mellem faktorinjektioner eller højere dalværdier hos patienter i profylaktisk behandling.
 
Langtidsvirkende faktor IX vil være et mærkbart fremskridt. Med 5 gange forlængelse af halveringstiden vil patienter, der får faktorinjektion to gange ugentligt, fremover kunne nøjes med injektion med 1-2 ugers interval. Med langtidsvirkende faktor VIII er gevinsten til gengæld mere beskeden. Her vil injektion hver anden dag nok kunne reduceres til to gange ugentligt, men sjældent til blot én gang ugentlig, som nogle af medicinalfirmaerne ellers har lagt op til.
 
Det har i mange år været praksis, at man ved profylaktisk behandling af hæmofili doserer faktorkoncentrat, så dalværdien inden næste injektion ligger på ca. 1 %. Baggrunden herfor er erfaringen om, at hæmofilipatienter med et basalt faktorniveau på 1 % eller lidt højere sjældent får spontane blødninger. Det er dog en gennemsnitlig vurdering. Nogle får sjældent blødninger, selv om de ligger under 1 %, mens andre får gentagne blødninger, selv om faktorniveauet ligger over 1%. Der bør derfor tages individuelle hensyn på baggrund af blødningstendensen. Det vil der blive bedre mulighed for med de kommende langtidsvirkende midler end med de nuværende koncentrater, hvor det ofte vil kræve daglige injektioner at opnå højere dalværdier.
 
Faktorproducenterne betragter de længere intervaller mellem faktorinjektioner som den altafgørende gevinst ved de langtidsvirkende faktorkoncentrater, men mange hæmofilipatienter i profylaktisk behandling ser hellere, at de nye koncentrater udnyttes til at opnå højere dalværdier og dermed formentlig færre blødninger, end til længere intervaller mellem injektioner. Figur 3 viser, hvordan man med et langtidsvirkende faktorkoncentrat kan opnå enten sjældnere injektioner eller højere dalværdier.
 

 
Figur 3. Faktorniveau ved dosering af almindeligt faktor IX koncentrat hver 3. dag sammenlignet med langtidsvirkende faktor IX hver 4. dag og hver 10. dag. Ved dosering hver 4. dag opnås højere dalværdier.
 
De nye faktorkoncentrater vil, hvis afprøvningerne giver tilfredsstillende resultater, blive markedsført i USA et par år tidligere end i Europa, da European Medicines Agency (EMA) kræver, at der foreligger undersøgelsesresultater på børn, inden faktorkoncentrater kan godkendes, og disse undersøgelser er endnu ikke udført. Med de nuværende regler kan koncentraterne ikke godkendes alene til brug for voksne blødere.
 
Nogle af de nye faktorkoncentrater vil kræve særlige analysemetoder til bestemmelse af faktoraktiviteten. Det kan være et problem, at man ikke blot kan bestille måling af faktor VIII og IX som hidtil, men samtidig skal oplyse, hvilket præparat patienten behandles med. Der er næppe tvivl om, at koncentrater, som kan måles korrekt med alminidelig faktor VIII- og IX-analyse, vil blive foretrukket, selvfølgelig forudsat, at deres effekt og sikkerhed er i orden.
 
Nyt behandlingsprincip ved hæmofili A

Lad mig til slut nævne et helt nyt behandlingsprincip ved hæmofili A. Patienter med hæmofili A kan ved sammenligning med hæmofili B patienter føle sig lidt snydt, da de kommende langtidsvirkende faktor VIII koncentrater kun giver halvanden gange forlængelse af halveringstiden, mens hæmofili B præparaterne giver 5 gange forlængelse. Muligvis kan de dog overhale hæmofili B patienterne, hvad angår lang halve-ringstid, hvis et nyt japansk behandlingsprincip lever op til forventningerne. I korthed er princippet følgende: I koagulationsprocessen er faktor VIII’s eneste opgave at bringe faktor IXa i kontakt med faktor X, således at faktor IXa kan aktivere faktor X. Et japansk firma har konstrueret et immunglobulin (antistof), hvor det ene ben binder faktor IXa, mens det andet ben binder faktor X (figur 4). Antistoffet udfylder således i princippet samme funktion som faktor VIII, og dyreforsøg tyder på, at det også virker i praksis. Immunglobuliner har som tidligere nævnt lang halveringstid, så hvis det viser sig at være et brugbart behandlingsprincip, vil injektion med 1-2 måneders interval være tilstrækkeligt, og injektionen skal oven i købet ikke gives i en vene, men blot under huden.
 


 
Figur 4. Øverst ses, hvordan faktor VIII fører faktor IXa og faktor X sammen. Nederst udføres samme funktion af et antistof, hvor det ene ben bindes til faktor IXa og det andet til faktor X.